阿法替尼(afatinib)的联合方案-

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所属分类:疗效
摘要

PI3K / Akt / mTOR途径是细胞讯号传导途径(包括ErbB讯号传导)中的重要效应子,在许多恶性肿瘤中均被解除调节。此外,PI3K / Akt / m

  PI3K / Akt / mTOR途径是细胞讯号传导途径(包括ErbB讯号传导)中的重要效应子,在许多恶性肿瘤中均被解除调节。此外,PI3K / Akt / mTOR的激活与对包括阿法替尼(afatinib)在内的EGFR抑制剂的耐受药物性有关。一些临床前研究强调,PI3K / Akt / mTOR抑制剂与阿法替尼(afatinib)的组合在一系列人类癌症中是一种有前途的方式。例如,
阿法替尼(afatinib)的联合方案-
PI-103(一种双重PI3K和mTOR抑制剂)与阿法替尼(afatinib)的组合已在NSCLC细胞系中显示出协同抑制活性。阿法加雷帕霉素,mTOR抑制剂,协同性地抑制肺癌生长在转基因EGFR-mutation正NSCLC模型窝藏T790M以及转基因和异种移植物HER2突变体模型。

  迄今为止,很少进行临床研究来评估患病者中的此类组合。但是,一项I期临床实验评估了阿法替尼(afatinib)和mTOR抑制剂西罗莫司的组合在EGFR突变阳性NSCLC患病者中的发生,这些患病者在厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)医治后疾病进展。在接受医治的39名患病者中,有4名(10%)高达了部分缓解(PR),而23名(59%)患有稳定疾病(SD)。然而,由于腹泻和粘膜炎的剂量限制毒性重叠,该组合的耐受性有限。在超过阿法替尼(afatinib)30 毫克 /天和西罗莫司1 毫克 /天的最大耐受剂量(MTD)的剂量下观察到所有反应。

  在PC9GR细胞(一种携带T790M的EGFR突变阳性NSCLC细胞系)中进行的临床前实验表明SRC激酶对阿法替尼(afatinib)具有抗药性。在增殖和凋亡试验中,SRC激酶抑制剂达沙替尼使细胞对阿法替尼(afatinib)敏感。在PC9GR异种移植小鼠模型中,这转化为肿瘤消退。达沙替尼和阿法替尼(afatinib)的组合还显示出对三阴性乳腺癌细胞系的协同活性。目前正在一项针对NSCLC患病者的I期试验中对该组合进行评估。

  最近的一项体外研究表明,ErbB3的上调可能与MEK抑制剂的内在抗性有关。此外,在KRAS突变结肠直肠(CRC)和NSCLC细胞中进行的实验表明,阿法替尼(afatinib)与MEK抑制剂selumetinib和曲美替尼具有协同作用,以抑制细胞增殖。有趣的是,吉非替尼(gefitinib)和CP724714(一种ErbB2抑制剂)均未显示出与selumetinib的协同作用,表明要增强MEK抑制作用就需要抑制整个ErbB家族。基于这些发现,目前正在一项正在进行的I / II期试验中,对晚后期KRAS突变,CRC,NSCLC和胰腺癌的患病者评估阿法替尼(afatinib)加selumetinib。更多关于阿法替尼(afatinib)一瓶价钱多少,可【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解:

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